Zespół Gilberta należy do chorób metabolicznych, zaliczanych do łagodnych hiperbilirubinemii i jest chorobą uwarunkowaną genetycznie. Przyczyną jest defekt polegający na wystąpieniu 7 powtórzeń dwunukleotydowej sekwencji (TA) w obydwu kopiach genu UGT1A1, kodującego enzym UDP-glukuronylotransferazę. Enzym ten odpowiedzialny jest za wiązanie bilirubiny powstającej na skutek rozpadu krwinek czerwonych. Efektem mutacji w genie UGT1A1 jest zmniejszenie aktywności enzymu w wątrobie, a co za tym idzie obniżenie zdolności wiązania bilirubiny z kwasem glukuronowym i usuwania jej z żółcią. W ten sposób wzrasta poziom bilirubiny we krwi. Szacuje się, że choroba dotyczy około 7% populacji, występuje dużo częściej u płci męskiej, a jej pierwsze symptomy pojawiają się zazwyczaj w okresie pokwitania.